Oxkutzcab tiene una historia que se remonta a las épocas precolombinas, a la caída del señorío maya de Mayapán, Oxkutzcab se convirtió en capital de un señorío regional gobernado por la familia de los Tutul Xiu. En 1550 los españoles fundaron la actual población, alrededor de una misión atendida por sacerdotes franciscanos. Oxkutzcab recibió la categoría de ciudad, por primera vez, a inicios del Siglo XIX. Durante la Guerra de Castas en 1847 la ciudad fue tomada y saqueada por los mayas rebeldes, posteriormente el Ejército mexicano la recuperó y fue reconstruida. En 1879 fue completado el ferrocarril que la enlazó con Mérida.
En la historia moderna de este municipio, es nombrada ciudad el 16 de abril de 2004 en sesión de Cabildo, siendo presidente municipal el Tec. José Gualberto Ayora Cámara. Cuentan los ancianos de la población que el nombre original fue Ooxputcaj, cuyo significado en maya es: oox:tres,put: llevar, traer o cargar, caj:pueblo; es decir pueblo tres veces acarreado o fundado o que ha ido al éxodo tres veces. Lo anterior es consistente con el hecho de que Oxkutzcab se fundó en el área conocido como San Juan, posteriormente se trasladó al Barrio de San Antonio y por último la población fue llevada a lo que hoy es el centro. En cada uno de los tres sitios donde ha sido fundada la población, se construyeron norias para abastecerse de agua que aún existen.